Umbrella posee secretos. La misteriosa corporación está creando mosntruos asesinos biológicos que venderá al mejor postor. Pero también tiene enemigos... y el principal es un grupo de antiguos miembros de los STARS, combatientes procedentes de la agencia de seguridad que la propia Umbrella ayudó a crear. A pesar de su inmenso poder, la compañía ha comenzado a perder el control de sus instalaciones secretas. Ya han sido destruidos tres laboratorios y sus investigaciones se han perdido por completo, y esos contratiempos se deben en buena parte a la actuación de los entrometidos STARS y sus aliados.
Bajo el desierto del suroeste de Estados Unidos, una de las instalaciones más avanzadas de la compañía está a punto de entrar en funcionamiento. En algún lugar de su interior se encuentra también la clave para detener a Umbrella de una vez por todas... Eso si Leon Kennedy, Claire Redfield, Rebeca Chambers y sus amigos pueden superar el ataque de un equipo de asalto de miembros corruptos de los STARS y sobreviven a los horrores creados mediante ingeniería genética que los esperan bajo la superficie achicharrada por el sol.